你有没有想过药物是如何在我们体内达到目标并发挥作用的?如果药物分子或配体是一种信息，那么收件箱通常是细胞膜上的受体。其中一个参与传递分子信号的受体是G蛋白偶联受体(GPCR)。大约三分之一的现有药物是通过控制这种蛋白质的激活而起作用的。日本研究人员现在揭示了一种通过触发受体细胞内区域的形状变化来激活GPCR的新方法。这种新方法可以帮助研究人员设计出副作用更少或没有副作用的药物。 

从细胞内部激活的GPCR和由此产生的目标反应。

资料来源:Kobayashi和Kawakami等人，2023

你有没有想过药物是如何在我们体内达到靶标，并发挥作用的?如果药物分子或配体是一种信息，那么收件箱通常是细胞膜上的受体。其中一个参与传递分子信号的受体是G蛋白偶联受体(GPCR)。大约三分之一的现有药物是通过控制这种蛋白质的激活而起作用的。

日本研究人员现在揭示了一种通过触发受体细胞内区域的形状变化来激活GPCR的新方法。这种新方法可以帮助研究人员设计出副作用更少或没有副作用的药物。

如果细胞膜像夹心奥利奥饼干，那么 GPCR就像一条蛇，有七个片段在夹心饼干表面进出。细胞外循环是信息的收件箱。当信息分子与受体的细胞外侧结合时，它会引发形状变化，激活G蛋白和附着在受体细胞内侧的?-阻滞蛋白。像分子中继一样，信息向下游传递，影响各种身体过程。这就是我们的视觉、嗅觉和味觉，它们是光、嗅觉和味觉信息的感觉。

如果作用于 GPCR的药物激活了多个信号通路而不是特定的靶标通路，则会产生不良副作用。这就是为什么药物开发的重点是激活细胞内特定的分子信号通路。在细胞内而不是在细胞外激活GPCR可能是实现特异性的一种方法。但到目前为止，还没有证据表明gpcr的细胞内侧直接激活，而细胞外侧启动。

由东京大学教授Osamu Nureki和他的实验室领导的研究小组发现了一种新的受体激活模式，即骨代谢相关的GPCR，称为人类甲状旁腺激素1型受体(PTH1R)，没有细胞外侧的信号转导。

该研究的作者、博士生Kazuhiro Kobayashi说:“了解分子机制将使我们能够设计出最佳的药物。”这种药物为“治疗骨质疏松症提供了一种很有希望的方法”。

Kobayashi从大学时代就开始研究动物模型的骨形成。他说:“针对PTH1R的骨质疏松症治疗需要严格的剂量，有行政限制，目前还没有更好的替代方案。”这促使他们的团队寻找针对甲状旁腺激素受体的更好的药物设计策略。

为了通过结构了解功能，他们使用低温电子显微镜揭示了PTH1R和G蛋白与信息分子结合的3D结构。研究小组合成了一种名为PCO371的非肽信息分子，它与受体的细胞内区域结合，并直接与G蛋白亚基相互作用。换句话说，PCO371在进入细胞后激活受体。

pco371结合的PTH1R结构可以直接稳定地调节PTH1R的胞内侧。由于PCO371只激活G蛋白而不激活?-阻滞蛋白，所以不会产生副作用。这种结合和受体激活模式的特异性使其成为B1类 GPCR潜在的小分子药物的合适候选者，如PTH1R，目前缺乏口服给药配体。由于这些药物作用于特定的分子途径，因此可以减少患者的不良反应和负担。

这项研究的发现将有助于“开发治疗肥胖、疼痛、骨质疏松症和神经系统疾病等疾病的新药”。

这项研究发表在《自然》杂志上。

文章标题

Class B1 GPCR activation by an intracellular agonist

来源 | AAAS

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